Karyoptoza: nowy trop w wyjaśnianiu śmierci komórek mózgu

Naukowcy z King's College London opisali nowy proces – nazwany karyoptozą – który może wyjaśniać, jak dochodzi do obumierania komórek nerwowych w chorobie Alzheimera i otępieniu czołowo-skroniowym (FTD, rzadszej formie demencji wpływającej na zachowanie i mowę). Odkrycie opublikowane w czasopiśmie Nature Communications otwiera drogę do poszukiwania nowych terapii spowalniających te choroby.

Co to jest karyoptoza i dlaczego jest ważna?

Od dawna wiadomo, że w chorobach neurodegeneracyjnych – takich jak choroba Alzheimera, FTD czy stwardnienie zanikowe boczne (ALS) – w komórkach nerwowych gromadzą się szkodliwe, nieprawidłowo poskładane białka. Znane wcześniej mechanizmy śmierci komórek, np. apoptoza (czyli "zaprogramowana" śmierć komórki), nie tłumaczyły jednak w pełni, dlaczego w mózgach osób z demencją ginie tak wiele neuronów.

Zespół badaczy z King's College London, we współpracy z UK Dementia Research Institute i przy wsparciu Alzheimer's Research UK, wskazał karyoptozę jako brakujące ogniwo łączące gromadzenie się toksycznych białek ze śmiercią komórek mózgu. Karyoptoza to seria reakcji chemicznych uruchamianych, gdy w komórce zbiera się zbyt dużo szkodliwych białek. W jej trakcie jądro komórkowe (czyli struktura przechowująca materiał genetyczny) stopniowo się kurczy, a ostatecznie się rozpada.

Jak naukowcy to odkryli?

Badacze przeanalizowali 3 tysiące komórek mózgowych pobranych od 28 osób, które chorowały na FTD lub były w zaawansowanym stadium choroby Alzheimera. Za pomocą algorytmów komputerowych zidentyfikowali różne formy śmierci komórek występujące w badanej tkance.

• W korze czołowej mózgu osób z chorobą Alzheimera oznaki karyoptozy stwierdzono w 35 procentach komórek.
• Dla porównania, u zdrowych osób starszych taki proces dotyczył tylko 15 procent komórek.

Jak podkreśla jeden z badaczy: "To badanie to zwieńczenie dziesięcioletniej podróży naukowej w King's College London – od pierwszego zidentyfikowania karyoptozy w stosunkowo rzadkiej chorobie, aż po odkrycie, że jest to powszechna cecha demencji dotykających miliony ludzi".

Co dokładnie napędza ten proces?

Naukowcy odkryli też kluczową ścieżkę molekularną, która wydaje się kontrolować karyoptozę. Wykazali, że wymuszone zlepianie się białek wewnątrz neuronów – czyli zjawisko charakterystyczne dla wielu chorób neurodegeneracyjnych – może uruchamiać ten niszczący proces. Nagromadzenie toksycznych białek destabilizuje zewnętrzną błonę jądra komórkowego, przez co jądro się kurczy i w końcu rozpada.

Zespół zbadał również białka zwane kinazami, działające jak molekularne "przełączniki" w tym procesie. W eksperymentach laboratoryjnych na neuronach szczurzych zablokowanie tych przełączników zmniejszyło markery (wskaźniki) związane z karyoptozą. Szczególnie obiecującym celem okazała się interakcja między kinazą p38 MAP a białkiem LaminB1.

Co to oznacza dla przyszłych terapii?

Badacze uważają, że ta ścieżka molekularna może w przyszłości doprowadzić do powstania terapii ograniczających utratę komórek mózgu w demencji. Kolejnym celem zespołu jest opracowanie sposobów precyzyjnego celowania w interakcję między p38 MAP kinazą a LaminB1 u ludzi.

Jak wyjaśnia dr Manolis Fanto z King's College London: "Precyzyjnie celując w interakcję między p38 MAP kinazą a LaminB1, moglibyśmy spowolnić proces śmierci komórek, zyskując czas na bardziej celowane terapie skierowane przeciwko konkretnym chorobom neurodegeneracyjnym".

Dr Rebecca Casterton, pierwsza autorka badania, dodaje: "Śmierć i utrata komórek w mózgu napędzają wiele objawów doświadczanych przez osoby żyjące z demencją. Nasze badanie odkrywa nową serię zdarzeń chemicznych, które mogą koordynować śmierć komórek mózgu. Zaczęliśmy nakreślać mapę drogową działania karyoptozy i jestem podekscytowana perspektywą przyszłych przełomów, które to może przynieść społeczności badawczej zajmującej się demencją i nie tylko".

Warto podkreślić, że to na razie badania podstawowe, prowadzone głównie na tkankach pobranych po śmierci pacjentów oraz na komórkach zwierzęcych. Do opracowania konkretnego leku dla ludzi droga może być jeszcze długa, ale odkrycie mechanizmu karyoptozy daje naukowcom nowy, konkretny cel do zbadania w poszukiwaniu terapii spowalniających demencję.